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写在《药物化学总论》(第四版)出版之际

文章作者:来源:www.kuisparlay.com时间:2019-09-25



科学出版社2019.9.5我想分享

药物化学概论(第四版)

《药物化学总论》第一版已经存在了四分之一个世纪。在此期间,科学技术的进步反映在新药创造水平的显着提高,许多新药的开发,药物化学的含量更加丰富和充实。尽管如此,药物化学的内涵基本保持不变,虽然它可以从不同的角度来表达,但药物化学仍然是建立在新药的基础上,因为药物分子的化学结构是核心,也是第一优先。创新药物,药物安全。有效和可控的性质都在化学结构中。

以靶标为核心的新药研究始于靶标的发现和活性化合物的获得。理性策略和正确方法对于确定科学目标和优化化合物结构非常重要。在当今互联网高度发达的信息时代,尽管可以很容易地获得方法指导,但是通过“碎片化”的知识无法实现构建药物化学结构的概念。有必要掌握从宏观性质到微观结构的分子结构。药效学,药代动力学,毒理学和理化性质的潜在影响可归因于知识的积累,经验的积累,灵感的闪现和运气的到来。

作为基础阅读,第四版从化学角度探讨了药物作用的基本原理,规律和重要进展,重视药物分子设计概念的发展,并分析了一些成功药物的发展过程,基础 - 方法 - 意识形态相结合,解释药物化学在新药研究中的应用。

药物设计的内容

在设计时代创造新药包括三个层次,即分子设计,剂型设计和剂量设计。分子设计是构建一个化学结构,新的分子实体(NME)进入发展轨道;剂型设计是确定药物的应用形式,剂型决定给药途径;剂量设计是研究特定剂型的剂量,频率和具体剂量。治疗。药物分子设计是创造新药的起点。

药物分子设计是一种新的分子实体,具有基于理性策略和科学规划的预期药理活性。分子设计是将非药物活性化合物转化为安全,有效且可控的新药,其在转化和修饰结构期间满足药物的多维性质。

新药创造过程的价值链

知识经济时代是通过知识创造价值。 1985年,波特提出了价值链概念,帮助企业找出知识管理对提高竞争力的价值贡献。

价值链的概念用于分析药物创造过程,并有助于提高决策和效率。从研究开始到营销,新药包含许多环节和过程,每一个都反映了价值的创造和欣赏。研究,开发,生产和销售构成了制药行业的价值链。

新药创新的研发阶段

通过体外或体内活性评价,发现hit化合物,然后将种子转化为铅,再进行铅的优化,确定一批产药物质,即候选化合物(候选药物);然后按照药监局的规定对考生进行系统的临床前研究,录取后进入临床一期、二期、三期研究,最终批准上市申请。这是一个研发链。候选化合物的识别是这条研发链的重要组成部分,是研发链研究阶段和开发阶段的分水岭,也是决定研发前景的关键环节。下图为新药开发链示意图。

上述环节构成了一个串联的知识价值链,其中临床前的平行测试,从技术和投入的层面来看,每个环节都是前一环节的价值增值,后一环节包含了前一阶段的技术。投资,使新药开发更接近后期价值内容。在这个研发链中,每个环节的价值贡献和占用时间是不同的。根据对国外原药的统计,发现并优化出了确定候选药物的线索,约占总价值链的30%。旅程大约6~7年。

确定候选药物对后续环节有着决定性的影响,因为一旦确定了候选药物的结构,它就决定了药物的性质、药效学、药代动力学和安全性,以及临床效果,这将决定其前景和命运。发展。这30%的贡献决定了下一个70%的命运,因此优化领导和确定候选人对新药研发的成功至关重要。下表显示了开发第一种药物的资金和时间。

分子多样性、互补性和相似性

一组化合物的多样性是指分子的不同性或可变性。第一种药物的开发,常用随机筛查找到头或铅,结构的多样性是提高命中率的保证。

基于受体结构的分子设计主要通过分子互补原理实现。受体与配体的结合是由于形状匹配和电互补,并且两侧原子或基团的空间和定性拟合是结合特异性的基础。用于发现前体和前导的虚拟筛选和分子对接以及基于受体结构的前导优化基于分子互补性。

分子相似性原则通常用于先导发现和优化。基于配体结构设计或铅,药效团搜索和骨架迁移的发现的药物化学方法基于分子相似性。优化中的群体转换和结构 - 活动关系反映了相似性原则的内涵。

药理学

药物的功效取决于其强度和选择性。活性化合物可能不是药物。药物形成是创造新药的重要因素。药理活性和药物形成性质构成药物分子的所有特性,并在药物的化学结构中共存。

药理作用的强度和选择性是药物的核心价值。广泛的成药物含量具有核心价值,有助于保证药理活性的表现,核心和载体在药物结构中统一。

新药的产生不会忽视药理活性和选择性,但许多与药物有关的内容是成功的保证。如果药房出现短板或硬伤,则会形成“一票否决”而失败。

宏观特性和微观结构

身体对药物治疗的共性药代动力学的普遍性

作为外源性化学物质的药物被身体视为异物。为了避免干扰和侵入异物,身体应该进行物理或化学处理,并将它们排出体外。进化和自然选择导致形成多种外来物质的共同处置模式,其表现在以下规则:细胞渗透性,组织和器官的分布,体内酶的代谢和转化,排泄途径和结合血浆蛋白,即整体。根据药物在时间和空间,物理和化学处理方面的宏观性质来处理分子图像和性质。一般来说,它们并不局限于分子的精细结构。

药物的宏观特性包括分子大小(即分子大小,通常以分子量为特征),溶解度(亲水性),可分配性(亲脂性和疏水性),静电(电荷和极性),刚性和柔韧性,形成氢键的能力(氢键合给体和受体)和极性表面积。在定期处理这些内容物的基础上,可以通过结构修饰和优化来调整分子的物理化学性质和药代动力学行为。因此,在这个意义上,分子设计是从宏观完整性调整物理化学和药代动力学性质。

药物对机体的作用的个体表现:效力和毒性的特异性为

药物对生物体的作用来源于体内与靶标的物理或化学结合(靶向),通过直接作用,级联反应或网络调节导致生理功能的改变,并产生所需的药理作用,即药效学。而非目标定位与不可预测的结合。目标,毒副作用或不良反应。无论是有益还是不良反应,它都是药物和某些(某些)特定目标的组合,它是药物分子的人格行为和表现。从微观原子和群体层面来看,这种人格行为是指靶的一些原子,基团或片段与药物分子中的一些原子或基团的组合。每种药物的靶向或错失靶向是药物分子的特定性格表现。

药物分子与受体的结合特征在化学上称为药效团,即药物产生特定药理活性所必需的物理化学特征(原子,基团或片段)和这些特征的空间分布。

从药物和受体作用的微观角度来看,只有少数原子或基团结合在一起,并非所有原子都参与其中。这与前一部分中描述的药物的物理化学和药理学特征完全不同,后者受到分子的整体宏观特性的影响。

应该指出的是,体内药物的代谢转化是由酶催化的。虽然它是分子微观结构的变化,但特异性不高,并且I期或II期代谢的治疗也是普遍的。将药物分子抽象成宏观和微观结构的集合,使其区别在于揭示药物结构与功效之间的关系,加深对药物作用的认识;更重要的是,帮助人们识别哪些是有效的必要因素,这些因素决定了药物的物理化学和药代动力学特性,以便有意识地安排和调整宏观特性与微观结构之间的关系,达到最佳配置,并有助于分子设计和优化。

侵入性和后续药物

基于目标的药物创造是当今研究和开发的主流。基于目标的新颖性可以将创新药物分为两类,即侵入性药物和后续药物。虽然具有创新性,但所涉及的技术的起点和范围是不同的。

开创性药物的目标是一个新的,第一次行动的目标,因此是目标的发现和验证过程。先锋药物从目标研究开始,因此该项目以生物驱动开始,其核心是发现并确认目标与疾病之间的因果关系。靶蛋白的异常(缺失或增加,失活或激活)不等于因果关系。将靶标确认为病理过程并形成药物的治疗价值是一个复杂且反复的过程。从项目开始到药物上市后“现实世界”的应用,确认药物的药物可靠性在整个研究和开发过程中是一致的,因此第一种药物的风险是巨大的。然而,一旦成功,因为它是第一个在课堂上,它往往有更高的回报。

后续药物意味着药物的目标被确认,并且它是在第一种药物之后的再创造。由于前人已经发现目标已经确认,因此省略了寻找和确认目标的生物学研究。此外,由于开创性药物的经验,后续药物通常由化学作为驱动研究驱动,并且发展的风险相对较小。如果原始药物不够优化,并且有发展空间,那么随后开发的药物可能会更晚,并成为一种更好的药物。例如,左氧氟沙星,例如左氧氟沙星,优于第一种诺氟沙星。后续药物应该优于或至少不劣于第一种药物,否则它们面临临床和市场风险,因为类似药物的临床要求非常高,而且药物的特征也不明显。生活空间狭窄。据统计,第四种上市药物的市场价值仅为原药的10%。例如,排名第五的他汀类药物阿托伐他汀因其独特的特性,在推出后成为世界头号重量级药物。后续行动是对创新的模拟,重新创造是巨人的肩膀。课堂上的第一个不一定是同类中最好的。

没有随访的优质药物可称为仅使用me的药物,这种药物相对较少。经典药物阿司匹林已经存在了一百多年,没有类似的产品,因为阿司匹林的结构和机制已达到极限。降血糖药物二甲双胍也具有“独特”特征。

第四版的特点

01

从药物化学的角度来看,更加强调创造新药的概念,技术,方法和科学基础。

02

为了稀释或简化不常用的技术和方法,整体长度已经简化。

03

本章增加了许多成功的药物化学实例。

04

讨论了新的策略,技术和方法。

药物化学概论(第四版)

郭宗如

主编:刘伟

北京:科学出版社2019.09

ISBN

一起阅读科学!

专业品质学术价值

原创好读,科学品味

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药物化学概论(第四版)

《药物化学总论》第一版已经存在了四分之一个世纪。在此期间,科学技术的进步反映在新药创造水平的显着提高,许多新药的开发,药物化学的含量更加丰富和充实。尽管如此,药物化学的内涵基本保持不变,虽然它可以从不同的角度来表达,但药物化学仍然是建立在新药的基础上,因为药物分子的化学结构是核心,也是第一优先。创新药物,药物安全。有效和可控的性质都在化学结构中。

以靶标为核心的新药研究始于靶标的发现和活性化合物的获得。理性策略和正确方法对于确定科学目标和优化化合物结构非常重要。在当今互联网高度发达的信息时代,尽管可以很容易地获得方法指导,但是通过“碎片化”的知识无法实现构建药物化学结构的概念。有必要掌握从宏观性质到微观结构的分子结构。药效学,药代动力学,毒理学和理化性质的潜在影响可归因于知识的积累,经验的积累,灵感的闪现和运气的到来。

作为基础阅读,第四版从化学角度探讨了药物作用的基本原理,规律和重要进展,重视药物分子设计概念的发展,并分析了一些成功药物的发展过程,基础 - 方法 - 意识形态相结合,解释药物化学在新药研究中的应用。

药物设计的内容

在设计时代创造新药包括三个层次,即分子设计,剂型设计和剂量设计。分子设计是构建一个化学结构,新的分子实体(NME)进入发展轨道;剂型设计是确定药物的应用形式,剂型决定给药途径;剂量设计是研究特定剂型的剂量,频率和具体剂量。治疗。药物分子设计是创造新药的起点。

药物分子设计是一种新的分子实体,具有基于理性策略和科学规划的预期药理活性。分子设计是将非药物活性化合物转化为安全,有效且可控的新药,其在转化和修饰结构期间满足药物的多维性质。

新药创造过程的价值链

知识经济时代是通过知识创造价值。 1985年,波特提出了价值链概念,帮助企业找出知识管理对提高竞争力的价值贡献。

价值链的概念用于分析药物创造过程,并有助于提高决策和效率。从研究开始到营销,新药包含许多环节和过程,每一个都反映了价值的创造和欣赏。研究,开发,生产和销售构成了制药行业的价值链。

新药创新的研发阶段

通过体外或体内活性评估,发现命中化合物,然后将种子转化为铅至铅,然后进行铅优化,以确定一批产生药物的物质,即候选化合物(候选药物) );然后根据药物管理条例系统地对候选人进行临床前研究,入院后,进入临床I期,II期和III期研究,最后批准进行营销申请。这是一个研发链。该研发链的一个重要部分是候选化合物的识别,这是研发阶段(R)和研发链发展阶段(D)的分水岭,也是决定研发前景的关键环节。下图是新药开发链的示意图。

上述链接构成了一个串行知识价值链,其中临床前并行测试,从技术水平和输入,每个链接是前一个链接的值增量,后一个链接包含前一个阶段的技术。投资,因此新药开发更接近后来的价值内容。在这个研发链中,每个环节的价值贡献和占用时间是不同的。根据国外原药的统计,铅的发现和优化确定了候选人,占总价值链的30%左右。旅程大约67年。

确定候选人对后续链接具有决定性影响,因为一旦确定了候选人的结构,它就决定了药学的性质,药效学,药代动力学和安全性,以及临床效果,这些都与前景有关。和发展的命运。这30%的贡献决定了下一个70%的命运,因此优化领导和确定候选人对于新药创造的成功至关重要。下表显示了开发第一种药物的资金和时间。

分子多样性,互补性和相似性

一组化合物的多样性是指分子的不同性或可变性。第一种药物的开发,常用随机筛查找到头或铅,结构的多样性是提高命中率的保证。

基于受体结构的分子设计主要通过分子互补原理实现。受体与配体的结合是由于形状匹配和电互补,并且两侧原子或基团的空间和定性拟合是结合特异性的基础。用于发现前体和前导的虚拟筛选和分子对接以及基于受体结构的前导优化基于分子互补性。

分子相似性原则通常用于先导发现和优化。基于配体结构设计或铅,药效团搜索和骨架迁移的发现的药物化学方法基于分子相似性。优化中的群体转换和结构 - 活动关系反映了相似性原则的内涵。

药理学

药物的功效取决于其强度和选择性。活性化合物可能不是药物。药物形成是创造新药的重要因素。药理活性和药物形成性质构成药物分子的所有特性,并在药物的化学结构中共存。

药理作用的强度和选择性是药物的核心价值。药物制剂的广泛内容承载着核心价值。它有助于并保证显示药理活性。核心和载体在药物结构上是统一的。

新药的研制不会忽视药物的药理活性和选择性,但大量的药物含量是成功的保证。如果出现短板或硬伤,将形成“一票否决”,出现失败。

宏观性能和微观结构

药代动力学的普遍性

药物作为外源性化学物质,被人体视为异物。为了避免异物的干扰和侵入,身体应该对其进行物理或化学处理,并将其排出体外。进化和自然选择导致了多种外来物质的共同处置方式的形成,表现为:细胞通透性、组织器官分布、体内酶的代谢转化、排泄途径、结合血浆蛋白,即整体。根据药物在时间和空间、物理和化学处理等方面的宏观性质,对分子图像和性质进行处理。一般来说,它们并不局限于分子的精细结构。

药物的宏观性质包括分子大小(即分子大小,通常以分子量为特征)、溶解度(亲水性)、可分性(亲脂性和疏水性)、静电(电荷和极性)、刚性和柔韧性,形成氢键(氢键给体和受体)和极性表面积的能力。在对这些物质进行常规处理的基础上,通过结构修饰和优化可以调节分子的理化性质和药动学行为。因此,从这个意义上说,分子设计就是从宏观上调整药物的理化性质和药动学性质。

药物对机体作用的个体表现:疗效和毒性的特异性

药物对身体的影响源于与体内靶标的物理或化学结合(靶向)。通过直接作用,级联反应或网络调节,生理功能发生变化,产生所需的药理作用。它是药效学;脱靶是指未预料到的靶标的结合,产生毒副作用或不良反应。无论是有益的药物作用还是不良反应,它都是药物与特定靶标的组合,并且是药物分子的个性行为和表现。从原子和基团的微观层面来看,这种人格行为是指靶的某些原子,基团或片段与药物分子中的某些原子或基团的结合,并且每种药物的靶向或脱靶效应是药物分子的特定人格表现。

药物分子与受体的结合特征在化学上称为药效团,即药物产生特定药理活性所必需的物理化学特征(原子,基团或片段)和这些特征的空间分布。

从药物和受体作用的微观角度来看,只有少数原子或基团结合在一起,并非所有原子都参与其中。这与前一部分中描述的药物的物理化学和药理学特征完全不同,后者受到分子的整体宏观特性的影响。

应该指出的是,体内药物的代谢转化是由酶催化的。虽然它是分子微观结构的变化,但特异性不高,并且I期或II期代谢的治疗也是普遍的。将药物分子抽象成宏观和微观结构的集合,使其区别在于揭示药物结构与功效之间的关系,加深对药物作用的认识;更重要的是,帮助人们识别哪些是有效的必要因素,这些因素决定了药物的物理化学和药代动力学特性,以便有意识地安排和调整宏观特性与微观结构之间的关系,达到最佳配置,并有助于分子设计和优化。

侵入性和后续药物

基于目标的药物创造是当今研究和开发的主流。基于目标的新颖性可以将创新药物分为两类,即侵入性药物和后续药物。虽然具有创新性,但所涉及的技术的起点和范围是不同的。

开创性药物的目标是一个新的,第一次行动的目标,因此是目标的发现和验证过程。先锋药物从目标研究开始,因此该项目以生物驱动开始,其核心是发现并确认目标与疾病之间的因果关系。靶蛋白的异常(缺失或增加,失活或激活)不等于因果关系。将靶标确认为病理过程并形成药物的治疗价值是一个复杂且反复的过程。从项目开始到药物上市后“现实世界”的应用,确认药物的药物可靠性在整个研究和开发过程中是一致的,因此第一种药物的风险是巨大的。然而,一旦成功,因为它是第一个在课堂上,它往往有更高的回报。

后续药物意味着药物的目标被确认,并且它是在第一种药物之后的再创造。由于前人已经发现目标已经确认,因此省略了寻找和确认目标的生物学研究。此外,由于开创性药物的经验,后续药物通常由化学作为驱动研究驱动,并且发展的风险相对较小。如果原始药物不够优化,并且有发展空间,那么随后开发的药物可能会更晚,并成为一种更好的药物。例如,左氧氟沙星,例如左氧氟沙星,优于第一种诺氟沙星。后续药物应该优于或至少不劣于第一种药物,否则它们面临临床和市场风险,因为类似药物的临床要求非常高,而且药物的特征也不明显。生活空间狭窄。据统计,第四种上市药物的市场价值仅为原药的10%。例如,排名第五的他汀类药物阿托伐他汀因其独特的特性,在推出后成为世界头号重量级药物。后续行动是对创新的模拟,重新创造是巨人的肩膀。课堂上的第一个不一定是同类中最好的。

没有随访的优质药物可称为仅使用me的药物,这种药物相对较少。经典药物阿司匹林已经存在了一百多年,没有类似的产品,因为阿司匹林的结构和机制已达到极限。降血糖药物二甲双胍也具有“独特”特征。

第四版的特点

01

从药物化学的角度来看,更加强调创造新药的概念,技术,方法和科学基础。

02

为了稀释或简化不常用的技术和方法,整体长度已经简化。

03

本章增加了许多成功的药物化学实例。

04

讨论了新的策略,技术和方法。

药物化学概论(第四版)

郭宗如

主编:刘伟

北京:科学出版社2019.09

ISBN

一起阅读科学!

专业品质学术价值

原创好读,科学品味